Биолог: генетические мутации есть у каждого человека

Что такое синдром VEXAS, почему он возникает только у мужчин и можно ли избавиться от этого заболевания, рассказала ведущему "Правды.ру" Игорю Буккеру сотрудник Института общей генетики Российской академии наук, кандидат биологических наук Марина Владиславовна Фридман.

Болезнь редкая, но смертельная

— Марина Владиславовна, что такое синдром VEXAS?

— Это воспалительный синдром, который начинается в 40-70 лет. Не очень распространенное заболевание, но опасное для жизни. Из 25 выявленных участников смертью оно закончилось у 10 человек, то есть у 40%, только за время наблюдения.

Его выявили с помощью молекулярной генетики. Оно наследственным не является, но является генетическим, связанным с мутацией. Но мутацией, приобретенной не от папы с мамой, а возникшей в соматических клетках.

Дело в том, что у нас клетки обновляются. Для этого существуют клетки-предшественники с определенной специализацией, которые постоянно плодят новые клетки. В таких клетках (стволовых) может захватить первенство по численности определенный клон. Чем старше человек, тем чаще это происходит. В том числе в стволовых клетках, которые связаны с кроветворением, с поддержанием разных линий клеток крови.

Власть может захватить клон из мутантных клеток. Причем эта мутация появилась не у дальних предков, не в оплодотворенной яйцеклетке, а существенно позже.

Такую мутацию начали искать в клетках больных. Их сначала было трое с характерными признаками:

• кожное воспаление,
• легочное воспаление,
• нарушение сосудов,
• воспаление в хрящевых структурах.

Кроме того, нарушение формулы крови, сильно сказывающееся на жизнеспособности. Проблемы с сосудами, прогрессирующая анемия, нарушение образования эритроцитов.

Никто не мог сказать, в чем у больных причина сходства заболеваний. Поэтому на вопрос решили ответить генетическими методами.

Получили так называемый экзом. В геноме не все участки влияют на структуру белков, которые синтезируются в организме. Врачи взяли только те 3%, которые на структуру белков влияют прямо и непосредственно на то, какие будут аминокислотные остатки. Поскольку всего 3%, это существенно проще, быстрее, дешевле.

И для надежности можно много раз повторить, посмотреть. Когда это сделали, поняли, что у этих трех человек есть общая мутация в соматических клетках той линии, которая приводит к миелоидным клеткам. В частности, к макрофагам, которые отвечают за врожденный иммунитет. Когда поняли, что это за ген, поняли, почему болезнь поражает мужчин. Ген связан с процессом убиквитинирования белков. Нам на белки, которые уже стали старыми и должны быть разрушены в клетке, "вешается" убиквитиновая метка. В этом процессе фермент и участвует. Если он нарушается, в клетке скапливается много старых, негодных белков, а это воспринимается как признак стресса. То есть если там много поврежденных белков, наверное, что-то нехорошо: перегрелись, под радиацию попали, вирус в клетку проник — и начинается воспаление.

Синдром VEXAS бывает только у мужчин, потому что этот ген находится в Х-хромосоме.

Если у женщины происходит мутация в соматической клетке в этом гене, то у нее остается вторая Х-хромосома. Именно в этой стволовой клетке она не работает. Но в другой какой-нибудь работает Х-хромосома с нормальной, неповрежденной мутацией копии гена. У мужчин же вероятность того, что власть захватит клон с поврежденной мутацией копией гена, гораздо больше.

— А период наблюдения когда начался?

— Это явно не одного года работа. Колоссальный скрининг провели, изучили 141 600 человек. Половина была здоровых — контроль. И половина — с признаками заболеваний.

Неприятность в том, что мало что помогало. Классические средства, которые используются при подобных воспалительных заболеваниях, не работали. Глюкокортикоиды работали, но в высоких дозах.

Но с тех пор как стал известен механизм, стало понятно, что с этим делать.

• Во-первых, попробовать лечить пересадкой костного мозга.

• Во-вторых, попробовать на стволовых клетках генную инженерию.

Но это дело будущего.

— Этим только американские врачи занимаются или наши отечественные тоже подключились?

— У наших отечественных специалистов есть необходимые инструменты диагностики. Я думаю, теперь, когда синдром описан, на него будут проверять. Во всех лабораториях, куда посылают проверить экзом на наличие мутаций, приводящих к заболеваниям.

— Все-таки могут быть случаи выздоровления?

— Случаи спонтанного выздоровления возможны. Распространение потомков одного клона среди клеток, которые к миелоидной линии ведут, не абсолютно. Если по какой-то причине соотношение изменится, и власть возьмут здоровые клетки без мутации, то возможно, наверное, спонтанное выздоровление. При некоторых наследственных заболеваниях такое бывает.

Важные анализы

— Возможно использовать генные мутации в биологической войне?

— В данном случае нет, потому что очень универсальный механизм. Убиквитинирование белков сейчас горячая тема, как и бурная воспалительная реакция из-за COVID-19.

Аутоиммунных и воспалительных заболеваний становится всё больше в человеческой популяции.

— Какие заболевания относятся к соматическим?

— Соматическая мутация происходит не в половой клетке, не унаследована от родителей. Она произошла, когда половая клетка делилась, образовывала эмбриончик.

— Какие известные заболевания относятся к соматическим?

— Отчасти ретинобластома. Если человеку достался один экземпляр поврежденного гена, а она не Х-сцепленная, а обычным образом наследуемая, то достаточно, чтобы повредился другой, и началось неконтролируемое размножение клеток, скажем, в сетчатке. Поэтому ретинобластома очень часто приводит к слепоте — приходится удалять.

Вторая мутация, приводящая к ретинобластоме, является соматической. Бывают случаи спонтанной ретинобластомы, ни от кого из родителей не унаследованной, когда у человека мутации происходят сразу в двух экземплярах гена.

— Может быть, человеку нужно обратить внимание на какие-то симптомы, чтобы не запустить болезнь?

— Если врач не может понять природу заболевания и направляет на анализ генома, надо идти. Мутация есть у каждого. Даже мутация, находящаяся в гетерозиготе, рядом с нормальной копией гена, в некоторых случаях может влиять и на ход заболеваний, и на то, к чему человек предрасположен.

Думаю, это будет очень популярное направление. Исследование экзомов в отечественной медицине потихонечку завоевывает позиции, потому что оно дешевле и проще полногеномного исследования.

— В противовес мужскому заболеванию VEXAS есть специфические женские заболевания, связанные с мутациями?

— Связанные именно с генотипом — нет. Но серьезной проблемой является то, что у женщин самые распространенные заболевания протекают нетипично, не так, как у мужчин: инфаркты, инсульты и т. д. Кроме того, рассеянный склероз существенно чаще бывает у женщин.

Беседовал Игорь Буккер

К публикации подготовила Марина Севастьянова