Древесный рост клеточных популяций

Деревья произрастают не только в лесу
Общая теория систем и теория бинарных отношений представляют широкие возможности для решения разнообразных задач в биологии. Язык и аппарат теории отношений оказался удобным для отображения динамики кинетических процессов и подготовки описательной картины карциногенеза, как системного феномена.

Так как теория графов есть геометрический аспект теории отношений, исследование процессов карциногенеза в терминах этой теории, представляет собой формальное развитие представлений карциногенеза графами и деревьями.

Изучение карциногенеза как системы отношений, позволяет строго сформулировать и формально представить системную специфичность феномена антигомеостазиса (локального гомеостазиса) в размножающихся множествах, описать его отличительные, относительно гомеостазиса нормального состояния субстрата, особенности и выделить его в отдельную категорию сохранения многообразий.

Для биоматематиков

Замена отношений порядка в биологическом субстрате в результате гомеостазического перехода, означает скачкообразное изменение уровня и механизмов клеточной регуляции. Переключение регуляции на уровень групповых взаимодействий, ведет к повышенной агрессивности клеток состояния PROMOTION и организации кинетических процессов патологического разрастания тканей. Субстрат переходит в состояние локального гомеостазиса. Рассмотрим отношения порядка в системе локального гомеостазиса и их отображения в пространствах (на множествах) параметров, состояний и времени.

Наиболее адекватным для проведения такого рассмотрения, нам представляется метод, развитый применительно к феномену гомеостазиса W. Ross Ashby и адаптированные для работы с деревьями труды Ю.А Шрейдера. Имея систему нечетких понятий, сформулированных эмпирическим путем, оказывается возможным перейти к более строгим математическим определениям, базирующимся на понятие отношений равенства, сходства, порядка. Это означает замену размытых содержательных описаний их четкими абстрактными представлениями, и соответствует попытке описать феномен механизмов локального гомеостазиса путем более или менее строгого разрешения размытой ситуации с нечеткими границами.

Деревья, графически отражающие каноническое состояние биологического субстрата, замороженного в препарате, как и любого иного статического объекта, образуют порядки, называемые "древесными". Эти порядки характеризуются числом уровней (ярусов) и максимальным количеством ростков, выходящих из одной вершины (ширина дерева). Как правило, такие деревья строятся на плоскости. Для отражения и анализа динамики механизмов размножения множеств древесными порядками в пространствах состояний и времени, необходимо ввести дополнительные понятия. Это "собственно рост" - как изменение числа уровней дерева по мере увеличения ядерно-цитоплазматического отношения (индекса) клеток и плотности окраски их ядер, "разрастание" дерева, как увеличение числа ветвей, по мере его роста на каждом фиксированном уровне, а также "направление" роста, определяемое маршрутом на решетке характеристического поля, отражающим тенденцию роста. Тенденции разрастания и направленности роста, ограничиваются путями сагиттальных представлений, лимитированными отношениями на решетке # множеств, аксиоматикой классов состояний. Однако, эти тенденции отображается на плоскости, в то время, как желательно иметь их отображение и в пространстве. Для отражения пространственного роста необходимо иметь специфический аппарат, связанный с понятием топологического пространства. Здесь мы будем рассматривать отображение клеточного роста на плоскости. Фрагмент такого дерева для состояния инициации клеточного поля, приведен на заглавном рисунке.

Таким образом, понятие клеточного роста определяется как трехкомпонентное, динамическое во времени отражение степени (глубины) поражения субстрата, при котором одна из компонент принимается в качестве параметра, как вспомогательной переменной. Напомним, что под "параметром озлокачествления", в отличие от вспомогательной переменной, мы понимаем величину, характеризующую однотипные клеточные объекты — состояния. В нашем случае эта величина, как и другие, относительная.

Под "динамикой роста" мы понимаем любые изменения характеристик трехкомпонентного роста  по мере изменения ЯЦИ и прозрачности ядер, как аргументов <i,j> значений обобщенного параметра озлокачествления N<i,j>, а под динамикой кинетического процесса озлокачествления — отображение динамики трехкомпонентного роста  в пространства состояний S и времени T. Таким образом, динамика роста и динамика кинетического процесса, хотя и отражаются друг в друга, но отображаются и изучаются по-разному, и в различных пространствах.

В качестве исходной характеристики изменения параметров деревьев, используем понятие "сложности". Сложность вершины складывается из количества ветвей, выходящих из этой вершины как узла ветвления, породившей ее ветви входа, и сложности предыдущей, породившей ее вершины. Сложность дерева D обычно определяется для статических деревьев как суммарная сложность его вершин.

В качестве характеристики разрастания примем сложность уровня. Она может быть выражена в виде суммы сложностей образующих уровень вершин.
Кортеж последовательных сумм сложностей уровней, определяет сложность дерева и отражает динамику роста. Количество ветвей, пересекающих фиксированный уровень или заканчивающихся на нем, отражает разрастание дерева. Нарастающее количество ветвей определяет динамику разрастания. Разность числа ветвей на фиксированных последовательностях уровней, определяет прирост по уровням.

Характеристики роста, разрастания, направления роста и прироста удобно использовать в задачах инструментального сопоставительного анализа и для визуального мониторинга персональных деревьев клеточного роста, относительно обобщенных, модельных деревьев-эталонов.

Фаза состояний определяется на дереве идентификатором, присвоенным каждому отдельному (атомарному) подмножеству клеток, определенному на узлах решетки # клеточных множеств в соответствии с его разбиением на подмножества по состояниям. Фазе состояний на дереве роста соответствует узел ветвления, разрастания или почкования.

Говоря о перетоках клеточных множеств из одного состояния в другое, мы имеем в виду изменение идентификатора хотя бы одной фазы, быть может, и внутри подпространств состояний NORMAL, INITIATION, PROMOTION, PROGESSION O (БАЛАНСА ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ), PROGRESSION, пересечения клеточных множеств которых и границы, определены аксиоматическим представлением.

Здесь уместно заметить, что проведенное аксиоматическое представление состояний, в соответствии с теорией множеств, относится к числу не явных представлений, так как в нем описываются клеточные отношения в определенном контексте (классификации), причем в качестве аргумента ключевого высказывания, мы вычленили, на решетке множеств, границы подпространств состояний. При явном же определении, устанавливаются существенные признаки элементов клеточных множеств, агрегированные в параметры состояния, и отображенные в определяемом элементе. Поэтому аксиоматическое представление множества состояний биологического субстрата, можно оценивать как неявное, на множестве явных представлений составляющих его клеточных подмножеств. Аксиоматическое представление множества состояний, удобно в задаче инструментальной реализации систем мониторинга для создания исходного описания сопоставительного анализа..

Заметим, что переток из состояния в состояние некоторого множества клеток, занимающего множество уровней дерева (страты состояний), имеет место лишь в результате гомеостазического переключения, что отражает скачкообразность перехода клеточного множества к гиперпластическому состоянию. Такой же переход подмножеств клеток, обладающих одноименным значением градаций прозрачности ядер, упреждает его и начинается непосредственно с первой градации. Это, с одной стороны, отражает накопление множества клеток — активаторов переключения. С другой стороны, можно говорить, что это есть отражение отношений следования: биологические процессы, порождающие изменение прозрачности ядер, предшествуют процессам, скачкообразно изменяющим ядерно-цитоплазматическое отношение.

Эти, и другие переходы, отражая внутриклеточные и межклеточные отношения порождения, отображаясь в характеристики роста, определяют высоту дерева. Высота дерева, определенная для канонического состояния, соответствует максимальному росту и равна 1.

Чтобы сделать текущие характеристики роста и соответствующие этим уровням текущие состояния субстрата, идентифицируемые именами множества фаз состояния, сопоставимыми по уровням, их значения выражены в относительных величинах, конечное состояние отражается единицей. Такая возможность определяется тем, что для каждого дерева роста и соответствующего ему дерева состояния, выполняется соответствие текущих уровней, множество которых находятся в отношении совершенного строгого порядка их нумерации. Таким образом, дерево роста отражается в дерево состояния, количество уровней которого соответствует степени детализации исходного материала. В настоящем исследовании количество уровней принято равным десяти. Оно определяется правилами выбора интервала изменения случайного значения ядерно-цитоплазматического отношения при построении функций распределений и, кроме того, зависит от разрешающих способностей аппаратуры сбора данных исходного описания.

Говоря о множестве уровней на деревьях роста и отображаемых ими состояниях, мы имеем в виду как множество деревьев, отображающих рост, так и множество состояний по персоналиям. Деревья персоналий и множества их элементов всегда специфичны и, хотя бы по незавершенности процесса, отличны от дерева — эталона, построенного по множествам клеток решетки # характеристической сетки канонического состояния.

Имеет место соответствие: каждое изменение состояния субстрата отражается в рост дерева и обратно — каждое отображение роста порождается единственным состоянием субстрата, которое, в соответствии с решеткой множеств  исходного описания, может быть либо объединением фаз состояний, либо их пересечением, либо и тем и другим одновременно и может, кроме того, включать пустые подмножества. Отношение между деревом роста и деревом состояний симметрично.

Из природы возникновения и развития опухоли ясно, что любой уровень состояния имеет прообраз. Это позволяет говорить, что все его состояния получают номера, следовательно, отображение дерева роста в дерево состояния обладает качеством сюрьективности, Так как для каждого элемента состояния существует не более одного прообраза, говорят, что оно инъективно. В силу этого свойства, каждый элемент из дерева состояний получает свой номер (1,2,...) и количество этих элементов не зависит от способа их пересчета. Отображение, которое одновременно сюрьективно и инъективно называют биективным. Парные множества деревьев роста и состояний, в силу свойства биективности отображения, равномощны.

Удобно под областью отправления понимать уровень дерева, под областью прибытия — страту состояния, которая может образовываться одним или несколькими уровнями. Страты состояния, определенные на древесных порядках, конкретизируют страты, отражаемые решеткой исходного описания.
Рисунок на сайте http://science.pravda.ru/science/2003/6/18/51/15154_PLAZMA.html характеризует страты лавинообразного роста.

В соответствии с аксиоматическим представлением клеточных множеств, области отправления и прибытия, определены не на всем множестве элементов решетки исходного описания. Различные сагиттальные представления могут содержать различные пустые множества, так как области их определения зависят от маршрута направления роста.

Отображения, образуемые динамикой роста, отражают динамизмы кинетического процесса озлокачествления, связанные с приращениями его древесных структур в пространство состояний. Древесный порядок, отображаясь на множество текущих состояний, образует на множестве текущих отсчетов времени пространство, которое в соответствии с общей теорией систем, называют фазовым. В нашем случае — это фазовое пространство локального гомеостазиса.

Идентификатор уровня дерева формируется объединением образующих уровень идентификаторов фаз. Для каждого из уровней существует некоторое множество компонент — подмножеств фаз, принадлежащих, быть может, различным классам состояний (N, I, PR, PRG0, PRG). Однако любая комбинация компонент для фиксированного уровня дерева, образуя множество прообразов, отражается в один текущий образ "состояния уровня". Образ текущего, на уровне дерева, состояния субстрата, может идентифицироваться значением номера нормированного уровня, отражающего конкатенацию (сцепление) идентификаторов образующих его подмножеств.

При изучении древесных порядков, возникают чисто математические аспекты оценок отражения отношений на множествах возможных состояний биологического субстрата. Вот некоторые из этих оценок. Множество состояний обладает строгим порядком. Отношение порядка на множестве состояний может выполняться только для несовпадающих уровней и граф состояний не может иметь петель. Поэтому говорят, что оно антирефлексивно. Установлено, что отношение порядка на множестве состояний биологического субстрата, обладает свойством транзитивности. Это означает, что если, следуя по всему множеству состояний, один член отношения (состояние) сравним со вторым его членом (состоянием), а второй с третьим, то первый сравним с третьим. Кроме того, отношение порядка ассиметрично. Это значит, что перестановка состояний на их множестве, ведет к исчезновению отношения порядка. Из этого следует, что граф состояний — направленный. Направленность графа состояний хорошо видна по его построению на решетке множеств.

На множестве состояний установлен совершенный строгий порядок. Отношение этого порядка на конечном множестве состояний, имеет такую нумерацию состояний, идентифицированных именами, что соотношение порядка выполняется в том и только в том случае, когда номер каждого текущего состояния предшествует последующему. Это обусловлено отношением совершенного строгого порядка между любыми элементами множества состояний, как отношением предшествования.

На множестве состояний совершенного строгого порядка, существует единственный элемент такой, что для всякого состояния, не совпадающего с минимальным, выполнено условие предшествования минимального состояния, любому последующему. Это означает существование минимального элемента множества состояний, как начального состояния озлокачествления. Аналогично определяется и его максимальный элемент.

На множестве текущих состояний, минимальный элемент определяется состоянием спокойного нормального эпителия NORMAL. На подмножестве текущих состояний инициализации, минимальный элемент состоит из множества, включающего хотя бы одну клетку. На подмножествах фаз состояния PROMOTION, минимальный элемент определяется комбинацией фаз, в которой хотя бы одна фаза содержит минимальное множество клеток состояния PRGO, которое включено во множество клеток баланса эквивалентности. На подмножестве текущих уровней состояния PROGRESSION, минимальный элемент определяется такой комбинацией фаз, в которой хотя бы одна фаза содержит минимальное множество клеток состояния PRG0, транспортируемых в это состояние, как множество клеток баланса толерантности. Максимальный элемент множества состояний S отображается образованием "голых" ядер BN. Минимальные и максимальные элементы подмножеств состояний, определяют сцепление (конкатенацию) текущих состояний в единый динамический процесс.

Под стратой состояний, отображаемых деревом, удобно понимать то множество уровней, которое объединяет их в интервалах между минимальным и максимальным элементами классов состояний. При этом, должно соблюдаться условие конкатенации каждого максимального элемента предыдущей страты с минимальным элементом последующей.

Страты состояний образуются как подмножества, на которых также задано отношение совершенного строгого порядка. Для любого элемента множества состояний существует максимальное совершенное подмножество множества состояний, что удовлетворяет теореме Хаусдорфа. Это означает, что любой элемент множества состояний является элементом страты.

Так как на множестве текущих состояний задано отношение совершенного строгого порядка и, кроме того, множество состояний обладает еще и отношением строгого порядка, можно ввести в рассмотрение редукцию отношения строгого порядка. Если отношение строгого порядка трактовать как отношение предшествования, а отношение редукции как отношение, ведущее от элемента более высокого порядка к элементу более низкого порядка (отношение обратного следования), то множество состояний, с заданной на нем парой отношений совершенного строгого и строгого порядков, образует дважды упорядоченное множество состояний.

Понятие редукции древесного порядка оказывается продуктивным в решении прогностических задач карциногенеза. Оно удобно при графическом отображении динамики кинетического процесса озлокачествления и оценке, во времени, текущих состояний относительно финитного. Отображение роста в состояние, есть функция, отражающая в текущее состояние, степень поражения субстрата.

Формально состояние биологического субстрата следует понимать как отражение в фазовое пространство степени его поражения, отображенного трехкомпонентными древесными порядками, представленными значениями собственно роста дерева, разрастания и направления роста.

Изучая феноменологию карциногенеза, мы основное внимание уделяли анализу роста, отображая его через степень поражения в пространство состояний. Временной фактор, являясь ключевым, и во многом определяя тактику и стратегию лечения, хотя и упоминался, но оставался без рассмотрения. Это объясняется принципиальными трудностями: с одной стороны — неопределенностью и невозможностью фиксации момента порождения инициализированных клеток исходного состояния, что делает невозможным установить начало отсчета, с другой — неосуществимостью оценки прототипов текущих изображений вовлеченных в процесс, и наблюденных в препарате клеточных множеств, с фиксацией моментов времени их порождения.

Тем не менее, в силу непрерывности процесса трансформации, однозначное соответствие между текущим состоянием субстрата и текущим временем, в котором этот процесс развивается, существует. В зависимости от множества различных факторов, в том числе — от принадлежности, локализации и разновидности новообразования, такое соответствие имеет случайный характер. Однако, в соответствии с методом феноменологического моделирования, оно может быть оценено в относительных величинах в виде редукции, как по множеству усредненных исходных описаний одноименных локализаций и разновидностей новообразований, так и относительно персоналий — путем сопоставительного анализа модельных данных и аналогичных данных клинического исследования. Отображая динамику кинетических процессов трансформации, древесные порядки, одновременно, несут информацию о кинетике процесса в пространстве времени.

Так как древесные порядки карциногенеза отображают множество фазовых и стратовых переходов в соответствующее множество моментов времени, то такое отображение дает возможность уточнить фундаментальное, для общей теории систем, понятие фазового пространства карциногенеза, как вложения в пространство времени.

Фазовое пространство идентифицируется именем сагиттального представления. Так как множество сагиттальных представлений групповых взаимодействий на решетке исходного описания отражает наши интуитивные представления о возможном маршруте механизма активации в пространстве состояний, то комплексируя вероятные сагиттальные представления, можно построить усредненное фазовое пространство, достаточно близкое к реальному.

Фазовое пространство локального гомеостазиса отображается в трехмерное пространство в системе координат состояния — роста — времени, находящихся в отношении совершенного строгого порядка и идентифицированных номерами уровней дерева, номерами переходов страт состояний в относительном времени, а рост отражает текущие сложности уровней древесного порядка, идентифицируемые конкатенацией имен фаз состояний, образующих эти уровни.

Изменение характеристик роста — степени поражения, отображает его динамику во времени, а изменение идентификаторов текущих состояний и параметров состояний по уровням, отображает динамику во времени кинетических процессов озлокачествления. При этом параметры множества фаз, образующих прообразы состояний — уровни древесного роста, отражающиеся в сложность вершин, могут отличаться либо фиксированными значениями i — ядерно-цитоплазматического отношения, либо значениями j — прозрачности ядер, либо и тем и другим одновременно. Так как интервал отсчета времени, выбран в этой системе координат постоянным и соответствующим изменению состояния по уровням, связь приращений роста и изменения приращений состояний от времени — нелинейная, зависящая от сагиттального представления маршрута трансформации. Зависимость, связывающая древесный рост, состояния и время, образует в фазовом пространстве поверхность — оболочку, "натянутую" на фазовое пространство. Такая оболочка отражает ограничения пространства физической реализуемости процесса озлокачествления. Множество оболочек для множества сагиттальных направлений роста, образуют вложения, положение оболочек в которых находятся в отношении порядка.

Если известно начало отсчета во времени, относительным значениям его отсчетов, могут быть поставлены в соответствие календарные даты или абсолютные значения отсчета времени. Интервалы времени, соответствующие уровневым и стратовым переходам, формально зависят от значений сложностей уровней, определяющих высоту ветвлений и от характера нелинейностей отображения состояния и времени его появления. Нормирование времени, как и сложностей уровней, удобно производить по максимальным значениям, характерным для канонического процесса (конечный рост) при соответствующем сагиттальном представлении.

Проведенный анализ позволяет изучить древесную архитектуру процесса и ввести на ней численную меру озлокачествления. Это, в свою очередь может способствовать созданию системной теории размножающихся множеств, что должно содействовать достижению прогностических целей в разработке новых технических средств планирования стратегии и тактики подавления онкогенов с учетом фактора времени.

Яков Гельфандбейн