Ученые Йельского онкологического центра создали мощную исследовательскую платформу генома для изучения рака шейки матки, заболевания, которое часто не поддается лечению, если оно прогрессирует после операции или первичной химиотерапии.
Эффективная комбинация двух препаратов
Среди результатов исследователи обнаружили комбинацию двух препаратов, "Копанлизиба" и "Нератиниба", которые оказались эффективными в клетках рака шейки матки и на животных моделях для одного биологического пути, при котором мутации были обнаружены в более чем 70% образцов опухоли.
Сантин собрал команду специалистов в области гинекологического рака, геномики, патологии, фармакологии и вычислительной биологии из США и Италии. Команда начала со сбора свежезамороженных опухолевых образцов от 69 пациенток с раком шейки матки и выполнения определения их аминокислотной или нуклеотидной последовательности (секвенирования) всех кодирующих участков генома человека для выявления генетических мутаций, которые могут привести к раку.
Секвенирование ДНК выявило многочисленные генетические мутации
Они найдены в ряде критических клеточных путей. Более 70% опухолей образца включали по меньшей мере один мутированный ген в клеточный сигнальный путь, известный как ERBB2/PI3K/AKT/mTOR. Мутации в компонентах этого пути вовлечены во многие виды рака и потенциально могут быть нацелены на лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, для других опухолей.
В отличие от предыдущих геномных исследований рака шейки матки, ученые Йельского университета продолжили изучать, могут ли какие-либо мутации, выявленные в этом всеобъемлющем анализе, быть нацелены на лекарства в раковых клетках и на животных моделях.
Первым шагом команды было установить 15 первичных клеточных линий из свежезамороженных опухолей шейки матки и выполнить секвенирование целых кодирующих участков генома человека (экзом) клеточных линий. Затем ученые провели доклиническую проверку движущих генетических мутаций путем тестирования кандидатов на терапию как на клеточных линиях шейки матки, так и на моделях ксенотрансплантата (в которых клетки были трансплантированы мышам).
Тестирование лекарств
Их стратегия заключалась в тестировании лекарств, которые нацелены на эти генетические мутации и одобрены для других типов рака. Исследователи были особенно заинтересованы в изучении комбинаций лекарственных препаратов, поскольку комбинированная терапия часто работает намного эффективнее среди больных раком, чем лечение отдельными препаратами.
Комбинация препаратов "Копанлизиб" и "Нератиниб" показала значительную перспективу и скоро будет принята в раннее клиническое исследование.
«Это только первый шаг, - добавил Сантин. - В нашей работе было выявлено много других потенциально «наркотических» мутаций и ненормальных путей, которые теперь могут проходить доклиническую проверку с использованием агентов, весьма специфичных для этих целей».
Фото:lekarstven-travi.ru